BASIC语言
在1970年代，還在哈佛大學讀書的蓋茨與夥伴保羅·艾倫一起為Altair 8800電腦設計Altair BASIC解譯器。Altair是第一台商業上獲得成功的個人電腦，而BASIC語言是一種易用易學的電腦程式設計語言，蓋茨與艾倫所開發的BASIC版本就是後來的Microsoft BASIC，也是MS-DOS作業系統的基礎，而後者又是微軟公司早期成功的關鍵。Microsoft Basic後來成了Microsoft QuickBASIC，並逐漸演變成為今天依然流行的Visual Basic。
在1970年代早期，蓋茨寫了一封著名的《致愛好者的公開信》，震驚了資訊界。蓋茨在公開信中說：「有誰會在沒有任何報酬的情況下來做這些專業的工作？什麼樣的愛好者可以為他的產品投入三年的開發時間，並且發現所有的錯誤、編寫文件以及免費發佈這個產品？」蓋茨宣稱電腦軟體將會是一個龐大的商業市場，資訊愛好者不應該在未獲得原作者同意的情況下隨意複製電腦程式。但是當時的資訊界受到黑客文化影響，認為創意與知識應該共享。蓋茨隨後離開校園，一手創辦了世界上最成功的企業——微軟公司，並逐漸將軟體產業化。
与IBM合作
但是蓋茨的商業手法往往招至非議，其中之一就是MS-DOS的來源。在1970年代末，IBM正在計劃進入個人電腦市場，並在1981年正式推出了IBM個人電腦。IBM需要為自己的產品尋找基於英特爾x86系列處理器的合適作業系統。IBM在與另一家公司簡短談判後找到了微軟，據稱微軟在手上沒有任何籌碼即提出DOS一詞。而微軟則又在未告知自己正在與IBM談判的情況下，靠關係找到了西雅圖電腦公司，以據說是5萬美元的價格向該公司購買他們所開發的作業系統（微軟的支持者稱，當時微軟與IBM有協議，規定微軟不得向外界透露談判事宜）。微軟將該軟體更名為PC-DOS，再授權IBM使用該作業系統。微軟還與其他電腦生產商談判，將經過更改後的MS-DOS系統安裝到每一台新電腦上。事後西雅圖電腦控告微軟在未告知事實的情況下以極低的價格購買該公司的產品，但是雙方最終達成庭外和解。
1980年代中期蓋茨對光碟作為数据储存媒介的前景感到樂觀，因此積極推廣CD-ROM。
Windows操作系统
微軟發佈Windows 1.0時，蘋果電腦認為與其產品有相似的GUI。結果兩者達成一項許可，給微軟使用和再許可Windows 1.0衍生作品的權利。後來微軟發佈了Windows 2.03和Windows 3.0，蘋果電腦認為這些版本超出了那項許可，侵犯了它的版權，於是提起訴訟。地區法院裁決因缺乏實際一致性而不構成侵權。蘋果的上訴被第九巡迴上訴庭駁回[24]。
管理风格
蓋茨出席2008年世界經濟論壇
2000年1月13日，巴爾默成為微軟首席執行官，而蓋茨為自己創立一個新角色「首席软件架构师」[25]。
2008年6月27日，蓋茨完全退出管理層，讓首席執行官巴爾默全權控制微軟。
反垄断诉讼
更多信息：合众国诉微软案
1998年8月27日，微软反垄断案出庭
蓋茨的聲譽因1990年代末美國政府一系列控告微軟壟斷的案件而再度受損。蓋茨也被指控商業行為不檢點。蓋茨多次被控告，在他的領導下，微軟公司的很多商業行為違反了美國的法律。